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En esta cuarta entrega de nuestra serie #DescubriendoOligonucleótidos exploramos un reto crucial para el desarrollo de fármacos innovadores, también los basados en oligonucleótidos terapéuticos: los sistemas de liberación.
Desafíos en la liberación de oligonucleótidos terapéuticos
Los oligonucleótidos terapéuticos poseen un enorme potencial para abordar diversas enfermedades, desde trastornos genéticos hasta enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, su eficacia a menudo está vinculada a su capacidad para llegar a las células diana en cantidades suficientes. Aquí es donde entra en juego la importancia de los sistemas de liberación.
- El cuerpo humano posee defensas naturales (ribonucleasas) que pueden degradar los oligonucleótidos antes de que lleguen a su destino.
- Además, estos compuestos a menudo enfrentan barreras biológicas, como las membranas celulares, que dificultan su acceso a las células.
Los sistemas de liberación buscan superar estos desafíos, garantizando que los oligonucleótidos alcancen su objetivo de manera efectiva.
Tipos de sistemas de liberación
Para lograr el efecto terapéutico esperado, los sistemas de liberación más utilizados para los oligonucleótidos son la aplicación de la nanotecnología (vehiculización) y la bioconjugación.
- Vehiculización
La incorporación de un fármaco a un sistema de vehiculización mejora su solubilidad del fármaco, lo protege de agentes externos dañinos como el oxígeno y permite realizar liberaciones dirigidas y controladas.
La vehiculización de un fármaco permite además controlar mejor su farmacocinética, modificar el tiempo de circulación y evitar las interacciones inespecíficas gracias a un recubrimiento adecuado. Esto también hace posible otras vías de administración gracias a un aumento de la solubilidad y a la protección contra las afecciones gastrointestinales. Llegar a objetivos difíciles será más fácil, permitiendo superar la barrera hematoencefálica para tratar o diagnosticar enfermedades del sistema nervioso central.
Además, mediante una estrategia específica, el nanotransportador podrá ser rastreado con técnicas de imagen no invasivas para conocer su perfil ADME o para detectar biomarcadores de enfermedades como método de diagnóstico. Por último, y lo más importante, el nanovehículo se acumulará en el sitio activo reduciendo los problemas de toxicidad.
Las estrategias más desarrolladas son:
- Nanopartículas lipídicas.Las nanopartículas lipídicas son vehículos prometedores para la entrega de oligonucleótidos. Compuestas por lípidos, estas partículas pueden encapsular y proteger los oligonucleótidos, mejorando su estabilidad y permitiendo su liberación controlada en el lugar correcto.
- Nanopartículas poliméricas. Los polímeros también juegan un papel crucial en el diseño de sistemas de liberación. Las nanopartículas poliméricas pueden ser diseñadas para liberar oligonucleótidos de manera sostenida, mejorando así la biodisponibilidad y la eficacia del tratamiento.
- Nanopartículas lípido-poliméricas. La combinación de lípidos y polímeros permite la formación de una estructura versátil que puede cargar y liberar medicamentos de manera controlada para mejorar la eficacia de los tratamientos y reducir los efectos adversos.
- Bioconjugación
Actualmente, los bioconjugados son una de las estrategias más utilizadas y prometedoras para administrar oligonucleótidos en células y órganos específicos y mejorar sus propiedades.
La bioconjugación es una estrategia química para formar un enlace covalente estable entre dos moléculas, al menos una de las cuales es una biomolécula. Esta estrategia permite diseñar moléculas con una doble función.
Una molécula activa con un objetivo terapéutico -en este caso, un oligonucleótido- se une con un enlace químico fuerte (enlace covalente) a otra molécula funcional (puede ser una proteína, un oligonucleótido o cualquier otra estructura) que puede reconocer moléculas específicas en la membrana de las células de un órgano elegido. Además, esta segunda molécula también puede potenciar las propiedades específicas de las primeras moléculas.
Dentro del organismo, una vez que la molécula funcional llega a las células, el enlace covalente se rompe y las dos moléculas se separan. La molécula terapéutica basada en oligonucleótidos iniciará la función biológica para la que fue diseñada.
La bioconjugación parte de un diseño comprensible y racional de las moléculas. Por separado, las moléculas que componen un bioconjugado han sido previamente bien probadas en el laboratorio y sus propiedades se han estudiado en profundidad. Sin embargo, cuando se unen, la molécula bioconjugada tiene sus propias propiedades.
Las unidades bioconjugadas se unen mediante una unidad particular denominada enlazador. Estos enlazadores se rompen en condiciones específicas. Por ejemplo, pueden ser rotos por enzimas o por el medio ácido específico dentro de las células.
Dado que deben considerarse como moléculas nuevas y diferentes a sus unidades, los bioconjugados tienen que pasar por un proceso de investigación y desarrollo farmacéutico idéntico al de cualquier otro nuevo fármaco experimental.
- Posibles moléculas linkers
Los aptámeros, anticuerpos, ácidos grasos y péptidos son moléculas que desempeñan un papel crucial en la ingeniería de sistemas biomédicos.
- Los aptámeros, que son secuencias de ácidos nucleicos de cadena única seleccionadas para su alta afinidad con blancos específicos, ofrecen una versatilidad única en el reconocimiento molecular.
- Los anticuerpos, por su parte, son proteínas especializadas que reconocen y se unen a antígenos específicos, facilitando la entrega dirigida de medicamentos.
- Los ácidos grasos, como los lípidos, actúan como transportadores eficientes y estabilizadores en sistemas de liberación de fármacos.
- Por último, los péptidos, compuestos por cadenas cortas de aminoácidos, pueden actuar como mediadores de interacciones específicas, facilitando la unión a dianas terapéuticas.
Estas moléculas linkers ofrecen estrategias innovadoras para mejorar la selectividad y eficacia de los tratamientos biomédicos, abriendo nuevas posibilidades en la medicina personalizada y la terapia dirigida.
Liberación controlada
La clave para el éxito de los oligonucleótidos terapéuticos radica en la liberación controlada. Los sistemas diseñados para liberar gradualmente los oligonucleótidos en el sitio deseado ofrecen beneficios significativos, minimizando efectos secundarios y maximizando la eficacia terapéutica.
La importancia de la liberación controlada adquiere una relevancia excepcional al abordar enfermedades raras o sin diagnóstico preciso. En muchos casos, estas condiciones presentan desafíos únicos y complejos, a menudo derivados de mutaciones genéticas específicas. La capacidad de diseñar sistemas de liberación que entreguen oligonucleótidos terapéuticos de manera precisa a las células afectadas se convierte en un factor determinante para el éxito del tratamiento.
Estos sistemas permiten una atención altamente personalizada, adaptada a las características genéticas individuales de los pacientes, brindando la esperanza de abordar afecciones para las cuales las terapias convencionales pueden no ser efectivas. La liberación dirigida no solo maximiza la eficacia terapéutica, sino que también minimiza posibles efectos secundarios, ofreciendo un enfoque más seguro y específico en el camino hacia el tratamiento de enfermedades raras y sin diagnóstico claro.
A través de una combinación de tecnologías punteras y enfoques personalizados, en OLIGOFASTX trabajamos para ofrecer tratamientos revolucionarios que brinden esperanza y mejoren la calidad de vida de aquellos que enfrentan condiciones médicas excepcionales y a menudo pasadas por alto.
El futuro de los sistemas de liberación en oligonucleótidos terapéuticos
A medida que la investigación avanza, la comunidad científica se embarca en la búsqueda de sistemas de liberación cada vez más precisos y personalizados. La nanotecnología, la ingeniería de tejidos y la inteligencia artificial se están integrando para diseñar sistemas que no solo entregan los oligonucleótidos de manera eficiente, sino que también responden dinámicamente a las necesidades específicas de cada paciente.
En resumen, los sistemas de liberación de oligonucleótidos terapéuticos representan una pieza esencial en el rompecabezas de la medicina personalizada y de precisión. Con cada avance, nos acercamos a un futuro donde estos pequeños mensajeros moleculares desbloquearán nuevas fronteras en el tratamiento de enfermedades, ofreciendo esperanza a aquellos que buscan soluciones innovadoras y efectivas.
Fuentes:
Nanopartículas lipídicas: oportunidades pasadas, presentes y futuras | CAS
Nanomaterials for Therapeutic RNA Delivery – ScienceDirect
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